新たな治療法が新たな安定性ソリューションを生み出す

複雑で高濃度の生物製剤の重要性が高まっているため、改良された安定性評価技術の開発が推進されています。

ゲッティ: aydinmutlu /ゲッティイメージズ

ヴィヴィアン・レイパー博士著

多重特異性抗体、mRNA ワクチン、ウイルスベクターベースの遺伝子治療などの新興生物製剤は、モノクローナル抗体や組換えタンパク質などの確立された生物製剤よりも複雑です。 その結果、新興の生物製剤は製品の安定性に特有の課題を引き起こしています。 これらの課題に対処し、患者における危険な免疫反応などの悪影響を防ぐには、製品の安定性についての深い理解が必要です。 さらに言えば、製品安定性技術の向上が必要です。

現在、さまざまな製品安定化技術が開発されています。 それらに関するさらなる情報を収集するために、GEN は開発の早い段階でデータを収集し、新しい機器を使用してアデノ随伴ウイルス (AAV) カプシドの安定性を監視し、高濃度のアデノ随伴ウイルス (AAV) を使用しても安定性を維持する新しい製剤を作成している数人の専門家と相談しました。薬物。

「新しい治療分野に属する製品は非常に興味深いものですが、それに関する知識はあまり多くありません」と、Catalent Biologics の生物分析開発担当研究員の Roberta Bucci 氏は言います。 彼女は、十分な知識が不足しているメーカーは、プロジェクトのスケジュールによって課された制限内で安定性テストの問題を解決できない可能性があると付け加えました。

「後期段階の製品に問題がある場合、一歩下がって製品を修正したり改善したりするには遅すぎます」と彼女は強調します。 メーカーがこの問題を回避できるように、彼女は開発のできるだけ早い段階で予備的な安定性研究を実行することを推奨しています。「私の考えでは、次の段階に進む前に、製品をよく理解するために必要なすべての研究をセットアップする必要があります。」

これらの初期の研究には、特定の保管条件下での製品の安定性を予測するための小規模バッチの使用が含まれる場合があります。 担当者が正しい技術を使用して製品を操作できるようにするためには、体系化されたトレーニング プログラムを研究室に導入することも重要だと彼女は言います。 彼女は、Catalent は開発および製造の受託組織として、新規顧客と協力して、新製品が開発に進む前に追加の作業が必要かどうかを評価していると付け加えました。

業界の主要な傾向は、開発中に評価する必要がある安定性パラメータの特定です。 ブッチ氏によると、そのようなパラメータには、目に見えない粒子の正体、サイズ、サイズ分布、濃度などが含まれるという。 Bucci 氏によると、これらのパラメーターは製品の凝集を予測できるため、「非常に興味深い」ものです。

この医薬品の凝集は患者に免疫反応を引き起こす可能性があると、Halo Labs の共同創設者で最高経営責任者 (CSO) のベルナルド・コルドベス博士は付け加えました。

「生物学的製剤がAAVベースの遺伝子治療であっても、モノクローナル抗体であっても、かなり凝集する可能性があります」と彼は指摘する。 「そうなった場合、免疫システムが引き起こされ、攻撃を受ける可能性があります。たとえ生物学的製剤がうまく機能していたとしても、最終的には除去されてしまい、機能しなくなってしまいます。」 さらに悪い場合には、薬の物理的不安定性が重度のアレルギー反応を引き起こす可能性があると彼は続けた。

この問題の解決策は、理想的には複数の非破壊技術を使用して少量の貴重なサンプルの破壊を避けることにより、製品の安定性を早期に評価することだとブッチ氏は示唆しています。 Bucci 氏は、2 つの Beckman Coulter 機器 (HIAC 9703+ 製薬粒子カウンターと FlowCam 800 フロー イメージング顕微鏡および粒子分析装置) が、少量のサンプル中の目に見えない粒子を研究するのに役立つと述べています。

他の企業も、集計を評価するための新しい手段を開発しています。 これらの企業の 1 つが Halo Labs で、遺伝子治療における目に見えない粒子の検出のために開発された機器である Aura GT を提供しています。 Aura GT は、自動顕微鏡とメンブレン プレートを使用して、目に見えない粒子をカウント、サイズ変更、識別します。

Cordovez 氏は、この装置は、明確に定義された細孔を持つ膜をイメージングし、その膜を使用してサンプル (AAV ベースの製品のサンプルなど) を濾過することによって機能すると説明しています。 大きな粒子 (2 μm 以上) が膜上に残ります。 これらの粒子は、蛍光と追加の光源を使用して画像化して、粒子の数とサイズを確立し、粒子がウイルスキャプシド、外部汚染物質、または賦形剤の凝集体であるかどうかを判断できます。

「ウイルスベクターは、以前のものよりも生物学的にはるかに複雑です」とコルドベス氏は指摘する。 「それぞれのウイルス粒子にはタンパク質の殻があるだけでなく、その中に重要で粘着性のあるゲノム成分も含まれています。…したがって、粒子がある場合は、漏出して凝集しているウイルス粒子であるかどうかを知りたいと思うでしょう。あるいは、ウイルス粒子を安定に保つことを目的とした賦形剤によって形成されたのかどうか。」

Aura GT の主なセールス ポイントは、膜を通して製品を非破壊的に濾過するため、5 μL という少量のサンプル量の粒子を分析できることだと Cordovez 氏は示唆しています。 「Aura GT は顧客からインスピレーションを得たものでした」と彼は語ります。 「人々は、より多くの質問をし、より少ない量のサンプルを使用することに興味を持っていました。収量が確立された生物製剤よりも3桁から5桁低く、AAVはより複雑な性質を持っているため、ウイルスベクターにとって低容量であることは非常に重要です」 。」

Unchained Labs も、遺伝子治療の安定性検査の成長市場に参入した企業です。 2020 年に戻って、Unchained Labs は、同社の Uncle スクリーニング プラットフォーム用の AAV 安定性アプリケーションを開始しました。

Unchained Labs のウイルスベクターマーケティング担当ディレクターである Kevin Lance 博士によると、Uncle プラットフォームでは、フルスペクトル蛍光、静的光散乱、動的光散乱という 3 つの異なる方法を使用して迅速な安定性評価が可能です。 同氏は、このプラットフォームでは、製品サンプルの温度を急速に上昇させることで、業界にとってますます重要になっている長期保存安定性を評価できると指摘しています。 たとえば、製品が 4°C で 6 か月間持続できるかどうかが不明な場合、プラットフォームによって製品サンプルの温度が 15°C から 95°C に上昇する可能性があります。 安定性情報は 2 時間以内に生成できます。

「業界の幅広い傾向は、より望ましい温度でより長く保存することです」とランス氏は述べています。 最初に商業的に成功した AAV ベクターには、いくつかの厳しい「禁止事項」が課せられていたと彼は思い出します。 ベクターを 2 週間以上保管しないでください。 揺さぶらないでください。 冷凍庫には保管しないでください。 ランス氏は、臨床医にとって、これらの制限は100万ドルの治療を施すストレスを増大させるだけだったと示唆しています。 幸いなことに、Spark Therapeutics の遺伝子治療 Luxturna が米国で承認された 2017 年までに、「してはいけないこと」は減りました。 Lance 氏が指摘しているように、Luxturna は常温保存可能であり、冷凍庫で保存できます。

Uncle AAV アプリケーションを使用すると、AAV の分解プロセスを監視できるとランス氏は説明します。 AAVタンパク質の展開と分解を含むこのプロセスにより、キャプシドが「デス・スターのように爆発」します。 折りたたまれたタンパク質は粘着性があり、凝集する傾向があります。

ランス氏によると、監視できるもう1つの不安定経路は、分解や凝集が起こる前にDNAが無傷のキャプシドから逃れることを可能にする経路だという。 彼は、この経路を Uncle プラットフォームで監視すると、凝集が起こる前、さらにはカプシドがバラバラになる前に安定性挙動を評価できると主張しています。

高濃度の生物製剤は「確実に一般的になってきています」と、リンディ バイオサイエンスの創設者兼 CEO のデボラ ビターフィールド博士は言います。 彼女は、これらの生物製剤には製剤化と安定性試験の課題があると付け加えた。 ブッチ氏もこの考えに賛同しており、「高濃度の製品をテストしているとき、サンプルを希釈することを躊躇するかもしれません。希釈によって結果が歪められることは望ましくないでしょう。」と述べています。

ブッチ氏は、サンプルの希釈が必要なクロマトグラフィーの代わりに、Repligen の CTech SoloVPE システムなどのシステムを使用することを推奨しています。 このシステムを使用すると、検査前に希釈する必要がありません。 希釈を必要としない技術を使用することで、調製プロセスによって凝集などの挙動が妨げられることがなくなり、製品の特性をより正確に把握できるようになります。

もう 1 つの課題は、皮下注射用に高濃度製剤を安定に保つことです。 「業界では、モノクローナル抗体の皮下送達に向けた大きな傾向が見られます」とビターフィールド氏は言う。 「これにより、患者は自宅で薬を届けることができるようになります。」 しかし、モノクローナル抗体または二重特異性抗体を効果を得るために高用量で投与する必要がある場合、これらの治療薬の皮下送達は困難になる可能性があります。

Lindy Biosciences はデューク大学からのスピンオフ企業で、研究者らは脱水技術である Microglassification を開発しました。 Bitterfield によると、固体タンパク質の高密度の球状粒子が生成されます。 微小ガラス化乾燥粉末は冷蔵条件下で 2 年間の保存期限があり、油性の非水物質に懸濁できるため、標準的なプレフィルド自動注射器を使用して注射できます。 乾燥粉末を皮下注射すると、溶解します。

Lindy Biosciences は非公開パートナーとの開発の前臨床段階にあり、2025 年までにその技術が臨床に導入される予定です。

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